HEMOGLOBINAS INESTABLES

La hemoglobina es una proteína vital la cual está presente en los eritrocitos en altas concentraciones, modificando la forma de esta célula, así como la viscosidad de la sangre. Las hemoglobinopatías son trastornos que afectan la estructura, función o producción de la hemoglobina. Estas suelen ser hereditarios, así como adquiridos. Sus efectos van desde alteraciones asintomáticas hasta la muerte sin un diagnóstico oportuno.

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA.

En la vida embrionaria/fetal y adulta, se sintetizan diversas de estas proteínas. Cada una consta de un tetrámero de cadenas polipeptídicas de globina: un par de cadenas similares  α de 141 aminoácidos de longitud y un par de cadenas similares β de 146 aminoácidos.

La principal hemoglobina del adulto, HbA, tiene la estructura α2β2. La hemoglobina fetal HbF (α2γ2) predomina durante la mayor parte del embarazo, y la HbA2 (α2δ2) es una hemoglobina menor del adulto. A pesar de haber otras hemoglobinas fetales, no se consideran de importancia patológica.

Cada cadena de globina envuelve un solo anillo hemo, que consiste en un anillo de protoporfirina IX que forma un complejo con un único átomo de hierro (Fe2+). Cada fracción hemo puede unir una única molécula de oxígeno, de modo que cada molécula de hemoglobina puede transportar hasta cuatro moléculas de oxígeno.

FUNCIONES DE LA HEMOGLOBINA.

·         Transporte de O2 y CO2: La Hb ayuda en el transporte de oxígeno, uniéndose con eficacia al mismo con las presiones parciales de oxígeno PaO2 en los alveólos, conservándolo en la circulación y liberándolo en los tejidos. De forma contraria transporta el CO2 de los tejidos a  los alvéolos.

·         Amortiguador: La hemoglobina tiene la propiedad de amortiguar fuertes cambios tras la modificación del pH.

CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS.

Hay cinco clases principales.

·         Las hemoglobinopatías estructurales: Se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminoácidos de una cadena de globina y alteran así sus propiedades. 

• Síndromes drepanocíticos, Hemoglobinas inestables y Metahemoglobinemia

·         Los síndromes talasémicos: Se producen mutaciones que afectan la producción o traducción del mRNA de la globina, lo que lleva a una biosíntesis deficiente de la cadena de globina

·         Las variantes de hemoglobina talasémicas: Combinan las características de la talasemia y de las hemoglobinopatías.

·         La persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH): Caracterizada por la síntesis de grandes cantidades de hemoglobina fetal en la vida adulta.

·         Las hemoglobinopatías adquiridas: Modificaciones de la molécula de hemoglobina inducida por toxinas y anomalías clonales en la síntesis de hemoglobina,

                   

HEMOGLOBINAS INESTABLES

Las sustituciones de aminoácidos que reducen la solubilidad o aumentan la predisposición a la oxidación producen hemoglobinas inestables, que se precipitan y forman cuerpos de inclusión que lesionan la membrana del eritrocito.

Las mutaciones representativas son las que interfieren en los puntos de contacto entre las subunidades α y β [Hb Philly (β35Tyr→Phe)], alteran los segmentos helicoidales Hb [Génova (β28Leu→Pro) o alteran las interacciones de las bolsas hidrófobas de las subunidades de globina con el hemo [ Hb Koln (β98Val→Met)].

Las inclusiones, llamadas cuerpos de Heinz. La eliminación de estas inclusiones por el bazo da lugar a células “picoteadas”, rígidas, de supervivencia corta, lo que produce anemia hemolítica de gravedad variable y que a veces requiere transfusiones por largo tiempo como tratamiento de apoyo. Para corregir la anemia a veces se necesita la esplenectomía.

                                                                

Clínicamente se observan úlceras en las piernas y la vesiculopatía prematura. Las hemoglobinas inestables aparecen de forma esporádica, a menudo por mutaciones nuevas espontáneas. Los heterocigotos a menudo son sintomáticos porque se pueden producir cantidades importantes de cuerpos de Heinz. Las hemoglobinas inestables sintomáticas tienden a ser variantes de la globina β, porque las mutaciones esporádicas que afectan sólo a una de las cuatro globinas α generan sólo 20 a 30% de la hemoglobina anormal.

FISIOPATOLOGÍA

La anomalía primaria, responsable de la inestabilidad de la cadena o de la hemoglobina, puede afectar la estructura secundaria (alfa hélice o zonasinterhélice), la estructura terciaria tridimensional del monómero o la estructura cuaternaria. Dentro de los mecanismos se describen:

• Anomalías en el bolsillo del hemo, por lo que el hemo no está unido firmemente a la globina y el agua puede entrar al bolsillo normalmente hidrofóbico, determinando dímeros y tetrámeros sin hemo.
• Interferencia con la estructura alfa hélice, a menudo debido a que un aminoácido es reemplazado por el aminoácido prolina o por interferencia en las uniones inter-hélice alterando la estructura secundaria.
• Reemplazo de un aminoácido no polar interno por uno polar, afectando la estructura terciaria.
• Interferencia en la unión de las subunidades alfabeta, específicamente las uniones alfa1 beta1, determinando la disociación en monómeros y favoreciendo la formación de metahemoglobina.
• Elongación de la cadena de globina.

HEMOGLOBINAS CON ALTERACIÓN DE LA AFINIDAD AL OXÍGENO

Estas hemoglobinas se caracterizan por cambios de aminoácidos en las cadenas β de la hemoglobina, y se caracterizan de acuerdo a su afinidad por el oxígeno. 

•  Las hemoglobinas de alta afinidad por el oxígeno.  (Hb Yakima (β99Asp→His

FISIOPATOLOGÍA

Se unen al oxígeno con mayor facilidad, pero liberan menos O2 a los tejidos, con niveles normales de PO2 de los capilares. Ello conlleva una leve hipoxia hística, que estimula la eritropoyesis y la eritrocitosis. Esto puede aumentar el valor hematocrito hasta 60 a 65%, y a su vez la viscosidad sanguínea y aparecen síntomas típicos (cefalea, somnolencia o mareo). Las mutaciones típicas alteran las interacciones dentro de la bolsa del hemo, trastornan el efecto Bohr o el lugar de unión salino. Las mutaciones que disminuyen la interacción de la HbA con el 2,3-BPG pueden aumentar la afinidad por el O2 porque la unión con el 2,3-BPG disminuye la afinidad por el oxígeno. 

                                                                                                                        

• Las hemoglobinas de baja afinidad (Hb Kansas (β102Asn→Lys) 

FISIOPATOLOGÍA

Se unen a suficiente oxígeno en los pulmones, a pesar de su baja afinidad por ese gas, hasta lograr una saturación casi completa. Con las presiones de oxígeno que se encuentran en los capilares, se liberan cantidades suficientes de oxígeno como para mantener la homeostasia con un valor hematocrito bajo (pseudoanemia). La desaturación capilar de la hemoglobina puede bastar para producir cianosis visible. A pesar de estos datos, los pacientes no suelen necesitar tratamiento específico.                                                                                                                                                                            

Min 19 a min 21.

METAHEMOGLOBINEMIAS

Se genera por la oxidación de las fracciones hemo al estado férrico, originando un color azulado pardo, lodoso, similar a la cianosis. La metahemoglobina tiene una afinidad tan alta por el oxígeno que prácticamente no libera nada a los tejidos. Las concentraciones >50 a 60% suelen ser letales.

·         La metahemoglobinemia congénita es consecuencia de mutaciones de la globina que estabilizan el hierro en estado férrico [HbM Iwata (α87His→Tyr)], o por mutaciones que controlan las enzimas que reducen la metahemoglobina a hemoglobina (metahemoglobina reductasa, NADP diaforasa).

·          La metahemoglobinemia adquirida es producida por toxinas que oxidan el hierro hemo, principalmente el nitrato y los compuestos que contienen nitritos, como los fármacos que se utilizan en cardiología y anestesiología.

    

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON HEMOGLOBINAS INESTABLES, HEMOGLOBINAS DE ALTA AFINIDAD Y METAHEMOGLOBINEMIA

 Anemia hemolítica no inmunitaria, ictericia, esplenomegalia o trastornos prematuros de las vías biliares son algunos datos para que se sospeche de una hemoglobinemia inestable. La hemólisis grave suele presentarse por primera vez durante la lactancia en forma de ictericia o anemia neonatal. Los casos más leves aparecer por vez primera en el adulto con anemia o sólo como reticulocitosis no explicada, hepatoesplenomegalia, trastornos prematuros de las vías biliares o úlceras en las piernas. El frotis de sangre periférica muestra anisocitosis, abundantes células con inclusiones puntiformes y formas irregulares. Las dos mejores pruebas para diagnosticar hemoglobinas inestables son la preparación de los cuerpos de Heinz y la prueba del isopropanol o de la estabilidad térmica. Muchas variantes inestables de la Hb no se detectan en la electroforesis, pero los resultados normales no descartan el diagnóstico. La espectroscopia de masa o el análisis génico directo proporcionan el diagnóstico definitivo.

El tratamiento se basa en apoyo transfusional, esplenectomía. Después de la esplenectomía, muchos pacientes sufren colelitiasis y úlceras de las extremidades inferiores, hipercoagulación y tendencia a padecer infecciones graves. Es importante evitar o diferir la esplenectomía, a menos que constituya la única opción. Ante precipitación de hemoglobinas inestables que se agrava con la tensión oxidativa, se deben evitar, infecciones y antipalúdicos.

En eritrocitosis se sospecha de las variantes de hemoglobina de alta afinidad por el O2. Se confirma con la cuantificación de la P50. Las hemoglobinas de alta afinidad presentan bajos niveles de P50, la mayoría son asintomáticos, pero se puede cursar con rubor o plétora, que pueden ser los signos reveladores. Cuando el hematocrito es cercano a 60% se encuentran síntomas de hiperviscosidad y flujo lento (cefalea, letargo, mareo, etc.). El cuadro anterior mejora con la práctica prudente de sangrías. Se debe considerar la existencia de hemoglobinas de baja afinidad en pacientes con cianosis o hematocrito bajo, en los que no se observa otra causa después de una valoración meticulosa. La prueba de la P50 confirma el diagnóstico. or el O2 causan una desviación importante hacia la izquierda (un valor más bajo de la P50). Los pacientes con hemoglobina de alta afinidad a menudo están asintomáticos;

En los individuos con síntomas de hipoxia y aspecto cianótico, pero con PaO2 suficientemente alta como para que la hemoglobina esté saturada por completo de oxígeno, se debe sospechar metahemoglobinemia. El aspecto sucio de la sangre recién extraída puede ser un indicio decisivo. La prueba diagnóstica más adecuada es la medición del contenido de metahemoglobina, que suele realizarse como recurso de urgencia. La metahemoglobinemia con frecuencia causa síntomas de isquemia cerebral si la metahemoglobina está en concentraciones >15%; las concentraciones >60% suelen ser letales. La inyección intravenosa de 1 mg de azul de metileno/kg de peso es un tratamiento de urgencia eficaz. En los casos más leves y en el seguimiento de los graves es posible el tratamiento por vía oral con azul de metileno 

FUENTE: L. Kasper Dennis, et al, Harrison principios de medicina interna, 19na edición, editorial McGraw Hill, USA, 2015.